关于印发血液制品疫苗生产整顿实施方案（2007年）的通知
国家食品药品监督管理局
关于印发血液制品疫苗生产整顿实施方案（2007年）的通知
国食药监安[2007]140号
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
为贯彻落实国务院召开的全国加强食品药品整治和监管工作电视电话会议精神，进一步加强血液制品、疫苗生产监督管理，国家局于2007年2月28日在北京召开了全国血液制品疫苗监督管理工作会议，对开展血液制品、疫苗生产整顿工作进行了动员部署。现将《血液制品疫苗生产整顿实施方案（2007年）》印发给你们，请结合本辖区实际认真贯彻落实。
整顿工作中有何问题或建议，请及时与国家局药品安全监管司联系。
国家食品药品监督管理局
二○○七年三月十五日
血液制品疫苗生产整顿实施方案
为贯彻落实国务院召开的全国加强食品药品整治和监管工作电视电话会议精神，进一步加强血液制品、疫苗生产的监督管理，规范生产秩序，强化监管责任，提高产品质量，确保公众用药安全，针对当前血液制品、疫苗生产中存在的问题，国家食品药品监督管理局决定，在2007年开展血液制品、疫苗生产的整顿工作。
一、工作目标
（一）进一步强化血液制品、疫苗生产企业产品质量第一责任人的责任意识，自觉遵守法律、法规，严格自律，诚信守信，严格执行药品GMP，确保血液制品、疫苗的质量和安全。
（二）进一步落实各级食品药品监督管理部门监管职责，明确监管责任，提高监管能力，并积极探索构建血液制品、疫苗生产监督管理的长效机制。
（三）进一步修订和完善质量标准，提高产品安全性。
二、整顿内容
（一）企业自查
血液制品、疫苗生产企业应认真开展自查工作，针对检查中发现的问题立即整改。血液制品、疫苗生产企业自查工作应在2007年3月底以前完成，企业自查及整改情况应及时报所在地省级食品药品监督管理局（以下简称“省级局”）备查。
（二）开展血液制品、疫苗生产企业全面检查
1．血液制品生产现场检查
⑴血液制品生产现场检查工作由国家局统一部署，国家局药品认证管理中心负责组织现场检查工作，所派检查组应会同省级局共同对其辖区内的血液制品生产企业进行检查。现场检查中发现有质量或安全隐患的应立即向所在地省级局和国家局报告。
⑵检查组应由熟悉GMP检查、经验丰富的检查员担任，成员包括中国药品生物制品检定所熟悉血液制品生产和病毒灭活的检查员、企业所在地省级局检查员，所派驻的监督员应参与现场检查工作。检查工作中，对所发现的问题应追踪落实，检查时间应服从检查质量。
⑶检查内容：现场检查应对血液制品原料血浆来源合法性、一次性耗材及诊断试剂的数量；生产过程控制，包括生产工艺、物料平衡、病毒灭活等；质量保证及质量控制部门实际履行职责能力；制品销售等方面进行全面检查。具体检查要点详见附件1。
⑷检查时间：现场检查工作应在2007年4月～6月间完成。国家局将于2007年7月进行现场检查总结工作。
2．疫苗生产现场检查
⑴疫苗生产现场检查工作由疫苗生产企业所在地省级食品药品监督管理局负责。在现场检查中发现有重大质量或安全隐患的应立即向国家局报告。国家局将在各省开展全面检查的基础上进行抽查及督查。
⑵现场检查工作应由熟悉GMP检查、经验丰富的检查员负责开展，派驻疫苗生产企业的监督员应参与现场检查工作。检查工作中，对所发现的问题应追踪落实，检查时间应服从检查质量。
⑶检查内容：现场检查应对疫苗生产用菌毒种（包括细胞）三级库管理；使用动物源性原材料的可溯源性；生产工艺与注册工艺的一致性；生产过程控制，质量检验及质量保证部门履行职责的实际能力；制品销售等方面的情况进行全面检查。具体检查要点详见附件2。
⑷检查时间：现场检查工作应在2007年4月～6月间完成。
（三）整顿工作与抽查检验工作相结合
现场检查组在检查的同时，应根据检查情况，必要时进行随机抽样，并送中国药品生物制品检定所进行检验。同时，国家局将进一步加大对市场流通的血液制品抽样检验的力度，具体实施方案将另行制定
（四）进一步修订标准，完善质量管理
1．完善血液制品质量管理，修订产品质量标准
⑴总结近年来白蛋白批签发工作经验，进一步扩大血液制品品种批签发范围。结合当前血液制品生产监管工作的形势，计划将丙种球蛋白类制品于2007年5月1日起纳入批签发管理，其他血液制品品种也将根据情况逐步纳入。
⑵改进和完善批签发样品抽样方式，由派驻监督员代表地方食品药品监督管理部门进行现场抽取样品并封样。
⑶完善血液制品生产报告审核制度，积极探索血液制品生产企业批签发申报数量与市场销售数量一致性的有效控制措施。
⑷进一步修订血液制品使用说明书，增加警示用语。
⑸血液制品生产企业应积极摸索和建立检测艾滋病病毒抗体及丙型肝炎病毒抗体的方法及标准。中国药品生物制品检定所将适时对申请批签发所报送的人血白蛋白、免疫球蛋白类制品样品进行艾滋病病毒抗体及丙型肝炎病毒抗体实验室检测，并根据需要对生产企业原料血浆来源、检测、制备工艺、病毒灭活及成品检验等全过程进行追溯检查。
2．疫苗质量管理
⑴改进和完善批签发样品抽样方式，由派驻监督员代表地方食品药品监督管理部门进行现场抽取样品并封样。
⑵修订和完善疫苗注册标准，并逐步建立和完善疫苗生产年度报告制度。
（五）积极开展和推进血液制品原料血浆“检疫期”和病毒核酸PCR检测制度。
1．根据《中国遏制与防治艾滋病行动计划（2006～2010年）》的要求，血液制品生产企业应适时建立原料血浆投料前的“检疫期”制度，即将采集并检测合格的原料血浆放置90天，经对献浆员的血浆样本再次进行病毒筛查并检测合格，方可将原料血浆投入生产。血液制品生产企业应当自2007年12月31日前建立原料血浆投料前的“检疫期”制度。
2．适时开展对原料血浆开展艾滋病病毒核酸PCR以及丙型肝炎病毒核酸PCR的检测工作，并应当实现标准化、规范化。如果对原料血浆进行病毒核酸PCR检测，其检疫期可由90天缩短至60天。实施原料血浆病毒核酸PCR的检测工作的具体时间将根据病毒核酸PCR检测试剂注册申报及审批情况另行确定。
（六）强化监管职责，提高监管能力，国家局将适时举办地方食品药品监督管理部门血液制品、疫苗监管人员培训班。
三、整顿工作要求
（一）各级食品药品监督管理部门在检查工作中要进一步加大对血液制品、疫苗生产企业违法违规行为的打击力度。对不按照药品GMP规定进行生产的，应坚决予以停产整顿，收回GMP证书，并予以曝光；对违反《药品管理法》，故意逃避监管，弄虚作假，不能保证产品质量安全的，应坚决吊销其生产许可证，取消其生产资格。
（二）国家局药品安全监管司负责血液制品、疫苗整顿工作及相关的协调事宜；国家局药品注册司负责落实血液制品、疫苗批签发及产品质量标准修订工作；国家局药品市场监督司负责血液制品市场抽样检验的组织工作；中国药品生物制品检定所负责开展对现场检查抽取的血液制品、疫苗样品及市场抽取的血液制品样品的检验工作；国家局药品认证管理中心负责现场检查方案的制定、组织实施及检查情况的汇总工作。
（三）各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局应按照国家局《关于向药品生产企业试行派驻监督员的通知》（国食药监电[2007]13号）的要求，于规定的时间内向血液制品、疫苗生产企业派出监督员。所派驻的监督员应参与现场检查工作。
（四）各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局务必高度重视此次血液制品、疫苗生产整顿工作，应将血液制品、疫苗整顿工作纳入2007年药品监管工作的重点，按照国家局的统一部署，采取有效措施切实做好辖区内血液制品、疫苗生产的整顿及日常监管工作。
（五）血液制品、疫苗生产企业应采取积极的态度并全力参与整顿工作。接受现场检查时应积极配合，提供真实情况。如故意逃避、隐瞒事实、提供虚假记录，将依法予以严肃处理。
附：1．血液制品现场检查工作要点
2．疫苗生产检查要点
附1：
血液制品现场检查工作要点
1．企业的组织机构是否有变动,是否能够确保履行职责；企业负责人、药品生产、质量保证、质量控制、原辅料管理负责人员是否保持相对稳定，如变更是否具备相应的资历和能力。
2．生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件、检测仪器等是否发生变更及其符合药品GMP情况。
3．新增生产品种的工艺验证及相关文件的补充和完善情况；生产规模及其生产品种扩增或调整与生产及检验能力是否匹配。
4．原料血浆来源是否合法，是否与血浆站签订质量保证合同；使用临床用血浆是否有当地卫生行政部门的许可证明；是否对原料血浆站质量进行考核及其考核的频次；使用一次性套材和诊断试剂的数量与血浆数量是否相当。
5．原料血浆的运输、温度监控方式及其记录方式；是否使用国家批签发的检测试剂对每人份血浆复检；原料血浆自采集至使用的时间；不合格原料血浆的处理方式；废弃的原料血浆袋的处理方式；是否建立原料血浆的“检疫期”，是否对原料血浆进行核酸检测。
6．原辅料供应商审计，包括选择原则、审计内容、实地考核周期、认可标准、审计人员资格、批准及变更供应商的审批程序等是否能够确保原辅料质量；是否与原辅料供应商签订合同；原辅料验收、抽样、检验、发放标准、程序及其执行情况。
7．原料血浆购入数量与制备的血液制品数量、包装材料的数量等是否匹配；原辅料及产品按规定条件秩序合理存放，有明确的状态标志；货位卡内容齐全、清晰，物卡相符；每种原料、辅料使用情况，如采用计算机控制系统，其验证情况；原液的储存条件、储存期限及其确定依据。
8．空气净化系统的温度、湿度、换气次数、风速、风压、自净时间、尘埃粒子和微生物等控制标准、检测周期、检测结果出现偏差的处理措施；生产厂房及空气净化系统清洁消毒方法、消毒周期、认可标准；高效过滤器更换标准、更换周期及其验证情况。
9．制水系统及其验证：⑴纯化水、注射用水制备方法及系统运行方式；⑵注射用水制备、储存、分配、使用方式；⑶系统清洁、消毒方法、消毒周期、验证周期及其确定依据、执行情况。
10．压缩空气、惰性气体等净化及其过滤器完整性测试、更换周期确定依据及其执行情况。
11．配制药液到除菌过滤的时间间隔、除菌过滤操作环境以及无菌药液到分装的转运方式、时间间隔；待冻干中间产品的滞留时间；无菌过滤器完整性试验。
12．无菌分装环境、设备（单机、联动线及其生产厂家）、过程监控等及其再验证。更换品种或批次的清洁方法、清洁剂或消毒剂选用标准、配制是否经过除菌过滤；清洁剂或消毒剂所用容器及存放时间等是否能够防止污染；同一操作区有两台或数台分装机同时生产，产品批号划分及防止混淆的措施。
13．病毒灭活设备及设施验证，包括热穿透试验、热分布试验、最大量、最小量等；温度监测方式及记录；灭活前后防止混淆的措施；实际运行的监控及其方式。
14．质量控制部门是否能够按规定独立履行职责；对原料血浆、原液、半成品、成品检验采用的标准符合法规要求；按程序如实出具检验报告；按规定留样及观察；如有委托检验，其被委托方资质、协议及其执行情况。
15．批记录（生产、包装、检验）检查，每个品种至少抽查3批记录，不足3批的，全部检查。重点检查企业是否按照注册处方、工艺规程及质量标准组织生产及检验，生产过程的物料平衡（特别是原料血浆分离组分的物料平衡和废弃物的处理）、偏差处理及不合格品处理情况；批记录内容是否真实、数据完整、字迹清晰，具有可追溯性。
16．质量保证部门是否能够按规定独立履行原辅料抽样及不合格的原辅料不准投入生产、合格产品方可放行、不合格原辅料及成品处理等职责；会同有关部门对原辅料供应商的质量保证体系进行审计及评估，并严格履行质量否决权。
17．销售记录能够全面、准确反映每批药品的去向，必要时能够追查并及时全部收回。
18．企业是否发生过违反《药品管理法》及其他法律法规行为，省级药品监督管理部门的处理意见或结果；本次检查发现违法的具体行为。
附2：
疫苗生产检查要点
1．药品GMP认证检查提出缺陷项目的整改落实情况。
2．企业的组织机构是否有变动，是否能够确保履行职责；企业负责人、质量保证负责人及其人员、质量控制负责人及其人员、药品生产和原辅料管理负责人的专业、学历、资历及其履行职责的实际能力。
3．新工作人员是否按照规定接种与之工作相关的疫苗，全体工作人员是否进行生物安全培训。
4．生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件、检测仪器等是否能满足生产和检验的能力，是否发生变更及其符合药品GMP情况。
5．新增生产品种的工艺验证及相关文件的补充和完善情况；生产规模及其生产品种扩增或调整与生产及检验能力(包括动物房)是否匹配。
6．原辅料供应商审计，包括选择原则、审计内容、实地考核周期、认可标准、审计人员资格、批准及变更供应商的审批程序等是否能够确保原辅料质量；是否与原辅料供应商签订合同；原辅料验收、抽样、检验、发放标准、程序及其执行情况。
7．原辅料及产品按规定条件秩序合理存放，有明确的状态标志；货位卡内容齐全、清晰，物卡相符；每种原料、辅料使用情况，如采用计算机控制系统，其验证情况。
8．菌毒种（细胞）三级库管理、菌毒种的检测、领用记录与生产工艺、生产指令相对应；动物源性原材料溯源性。
9．疫苗生产用辅料是否与申报注册标准相一致，如有变更是否按照要求进行申报并得到批准，辅料是否按相关规定进行了检验。
10．空气净化系统的温度、湿度、换气次数、风速、风压、自净时间、尘埃粒子和微生物等控制标准、检测周期、检测结果出现偏差的处理措施；生产厂房及空气净化系统清洁消毒方法、消毒周期、认可标准；高效过滤器更换标准、更换周期及其验证情况。
11．制水系统及其验证：⑴纯化水、注射用水制备方法及系统运行方式；⑵注射用水制备、储存、分配、使用方式；⑶系统清洁、消毒方法、消毒周期、验证周期及其确定依据、执行情况。
12．压缩空气、惰性气体等净化及其过滤器完整性测试、更换周期确定依据及其执行情况。
13．配制药液到灭菌或除菌过滤的时间间隔、除菌过滤操作环境以及无菌药液到分装的转运方式、时间间隔；待冻干中间产品的滞留时间、无菌过滤器完整性试验；是否对待灭菌的中间产品污染菌总数（包括需氧菌和耐热孢子）规定限度并遵照执行。
14．无菌分装环境、设备（单机、联动线及其生产厂家）、过程监控等及其再验证。不同制品在同一分装车间分装是否均具有GMP证书，更换品种或批次的清洁方法、清洁剂或消毒剂选用标准、配制是否经过除菌过滤；清洁剂或消毒剂所用容器及存放时间等是否能够防止污染；同一操作区有两台或数台分装机同时生产，产品批号划分及防止混淆的措施。
15．质量控制部门是否能够按规定独立履行职责；对原辅料、中间产品、产品实行全项检验，如部分检验，其确定原则；采用的检验标准符合法规要求；按程序如实出具检验报告；按规定留样及观察；如有委托检验，其被委托方资质、协议及其执行情况。
16．批记录（生产、包装、检验）检查要覆盖企业常年生产所有品种，每个品种至少抽查3批记录，不足3批的，全部检查；重点检查企业是否按照注册处方、工艺规程及质量标准组织生产及检验，生产过程的物料平衡、包括菌毒种扩增量、单批收获量、合并量、纯化收率、原液、半成品、成品，原液、半成品、成品与批签发量是否相匹配，以及偏差处理及不合格品处理情况；批记录内容是否真实、数据完整、字迹清晰，具有可追溯性。
17．质量保证部门是否能够按规定独立履行原辅料抽样及不合格的原辅料不准投入生产、合格产品方可放行、不合格原辅料及成品处理等职责；会同有关部门对原辅料供应商的质量保证体系进行审计及评估，并严格履行质量否决权。
18．销售记录是否能够全面反映每批疫苗的去向，必要时能否追查并及时全部收回。
19．企业是否建立了不良反应报告制度，对发生的不良反应事故采取哪些处理措施。
阳泉市二氧化硫排污交易管理办法
山西省阳泉市人民政府
阳政发〔2003〕51号
阳泉市人民政府关于印发《阳泉市二氧化硫排污交易暂行管理办法》的通知
各县（区）人民政府，市直各单位，省营以上企业：
《阳泉市二氧化硫排污交易暂行管理办法》已经市人民政府2003年11月17日第12次常务会议研究通过，现印发给你们，请认真遵照执行。
二ＯＯ三年十一月十八日
阳泉市二氧化硫排污交易管理办法
第一条 为保护和改善我市环境空气质量，控制二氧化硫排放量,规范二氧化硫排污交易，促进环境与社会、经济的协调发展，根据《山西省人民政府办公厅关于转发省环保局<山西省试点城市二氧化硫排放总量控制及排污交易政策实施试点工作方案>的通知》【晋政办发（2002）51号】和省环保局《关于将太原市、大同市、阳泉市列为二氧化 硫排放总量控制及排污交易政策实施示范工作试点城市的通知》【晋环办发（2002）51号】，结合我市实际，制定本办法。
第二条 二氧化硫排污交易是指：在总量控制前提下,政府与排污企业间进行的二氧化硫配额的有偿转让、拍卖活动，以及排污单位相互之间进行的二氧化硫配额的买卖活动。
第三条 凡在本市行政区域内从事二氧化硫排污交易的单位均适用本办法。
第四条 二氧化硫排污交易应在政府的指导下，交易双方本着自愿原则进行。
第五条 市环境保护行政主管部门对二氧化硫排污交易实施统一监督管理。计划、经济、法制、财政、物价等有关部门，按照各自职责做好二氧化硫排污交易管理工作。
第六条 从事二氧化硫排污交易的单位，不免除环境保护的其它法定义务。
第七条 市环境保护行政主管部门按照国家和省二氧化硫排放总量控制目标，制定本市二氧化硫排放总量控制目标和年度二氧化硫削减计划。
第八条 市环境保护行政主管部门根据排污单位申报、核准后的数据，按照总量控制目标制定二氧化硫排放指标年度分配方案，每年年初以排污许可证形式下达各排污单位，年度分解指标原则上按上年指标的6%削减。
第九条 市环境保护行政主管部门下达各排污单位的年度排放指标中的每吨二氧化硫允许排放量，即为一个二氧化硫排放配额。
第十条 排污单位通过交易的方式取得的排放配额，是一年的排污配额。
第十一条 因政府热电联供工程、集中供热工程、餐饮服务业禁烧原煤等城市环境综合治理工程以及因关、停、并、转、迁、破产等原因造成排污单位二氧化硫排放量减少的，市环境保护行政主管部门应当及时将其排放指标收回或调整，可将排污配额进行有偿转让，转让所得用于改善环境空气质量和加强环境保护能力建设。
第十二条 现有排污单位的改建、扩建、合并或分立，不得增加二氧化硫排放指标。新建企业在投产当年,可通过交易获得当年的排放配额，在下一年计划中参加二氧化硫排放指标的分配。
第十三条 排污单位所持有的二氧化硫配额大于其二氧化硫排放量，其差额可以进行交易，剩余配额可以储存。但排放配额不得提前使用。
第十四条 排污单位所持有的二氧化硫配额小于其二氧化硫排放量，其差额可以使用储存量，没有储存量的或储存量不够的，必须向市场购买。
第十五条 排污单位在使用储存配额时，须填写《阳泉市二氧化硫储存配额使用申请书》，报市环境保护行政主管部门认可后，储存配额方可使用。
第十六条 配额的交易采取双方议定的方式进行，交易价格为当年二氧化硫排污费的1—10倍。达成交易的买卖双方需签订《阳泉市二氧化硫排放配额交易合同》，并经市环境保护行政主管部门认定备案后，合同方可生效。
第十七条 对实施本办法第十一条收回或调整的排污配额，市环境保护行政主管部门委托有拍卖资格的组织进行拍卖，也可进行有偿转让。排污单位获得排放配额，交易所得全部上缴财政，专款专用，不得挪作它用。
第十八条 排污单位出售排污配额，用于本单位污染治理或作为本单位污染治理工程的补偿。
第十九条 排污单位每年的二氧化硫实际排放量，不得高于该单位当年所持有的二氧化硫排放配额。
第二十条 市环境保护行政主管部门建立二氧化硫配额跟踪系统和交易管理系统，设立二氧化硫排放帐户，跟踪各排污单位的指标执行和配额交易情况，定期发布二氧化硫排污交易信息。
第二十一条 排污单位应当安装连续在线监测装置，准确计量和掌握二氧化硫排放情况，定期将数据传给市环境保护行政主管部门。
第二十二条 各排污单位必须在每季度末填写《阳泉市排污单位二氧化硫排放季报表》，在每年一月十五日前如实填写上一年的《阳泉市排污单位二氧化硫排放年报表》，报市环境保护行政主管部门进行核准。
第二十三条 排污单位变更二氧化硫排放方式的，应当提前30日向市环境保护行政主管部门申请，履行变更登记手续；未经批准，不得变更。排污单位提交申请后10日内，市环境保护行政主管部门没有给予明确答复的视为同意变更。
第二十四条 每年三月，市环境保护行政主管部门在汇总全市排污单位的《阳泉市二氧化硫排放年报表》和《阳泉市二氧化硫排放配额交易合同》后，向社会发布上一年的《阳泉市二氧化硫排放和排污交易公报》，公布排污单位的二氧化硫排放指标和交易情况。
第二十五条 未经市环境保护行政主管部门认定，擅自交易的，视为无效交易。
第二十六条 违反本办法规定的，由市环境保护行政主管部门依照有关法律、法规的规定给予处罚。排污单位对行政处罚决定不服的，可以依法申请行政复议或提起行政诉讼。
第二十七条 环境保护行政主管部门的管理人员和执法人员，在执行二氧化硫排污交易的监督管理工作中玩忽职守、滥用职权、徇私舞弊的，由所在单位或者上级主管部门给予行政处分；触犯刑律的，依法追究其刑事责任。
第二十八条 本办法应用中的具体问题由市环境保护行政主管部门负责解释。
第二十九条 本办法自2004年1月1日起施行。